ARRITMIA GENÉTICAS

Síndrome de QT Prolongado (SQTP)

El SQTL es un síndrome clínico electrocardiográfico. Se caracteriza por una prolongación excesiva de la repolarización ventricular y un aumento del riesgo de taquiarritmias ventriculares malignas en pacientes con un corazón morfológicamente indemne.

 

CLÍNICA

El diagnóstico de QT Largo o Prolongado se establece cuando en el electrocardiograma (ECG) de superficie se constata una duración del intervalo QT corregido (QTc) mayor que los valores normales (es decir, intervalos QT > 440 ms en los varones y > 460 ms en las mujeres).

La manifestación clínica típica es la ocurencia de episodios síncopales (desmayos) (debido a una taquicardia ventricular [TV] polimórfica autolimitada) y el Paro Cardíaco Inesperado o Muerte Súbita.

La prevalencia estimada es de entre 1:2.500 y 1:5.000. Sin embargo, dado que probablemente hasta dos tercios de los pacientes no están identificados y que un 10-35% tiene un intervalo QT corregido (QTc) normal, es probable que la prevalencia real sea más alta. La media de edad de inicio de los síntomas (síncope o muerte súbita) es de 12 años y un inicio más temprano se asocia generalmente a una evolución más grave.

Cuando se ha establecido el diagnóstico, se hace posible la prevención de los episodios arrítmicos con peligro para la vida. El tratamiento antiadrenérgico (bloqueadores beta) y el empleo de desfibrilador automático implantable (DAI) constituyen la esencia del tratamiento del SQTL. El uso apropiado de este arsenal terapéutico u otros tratamientos adicionales, como las terapias específicas guiadas por genes y la simpatectomía izquierda en casos seleccionados, con frecuencia resulta eficaz para reducir el riesgo de muerte.

 

HERENCIA

En la mayoría de los casos, el SQTL se transmite como una enfermedad autosómica dominante (síndrome de Romano-Ward). La forma autosómica recesiva (síndrome de Jervell y Lange-Nielsen), se caracteriza por la coexistencia de prolongación del QT y sordera congénita.

 

FISIOPATOLOGÍA MOLECULAR

Los primeros genes vinculados al SQTL fueron los que codifican para canales iónicos (Sodio, Potasio) por lo cual se la llamo genéricamente CANALOPATÍAS. Posteriormente se descubrieron genes que si bien, pueden modificar indirectamente la función de los canales iónicos, codifican para otras proteinas que no son canales, por lo cual se recomendó llamarlas más genéricamente como Arritmias Genéticas. 

 

GENÉTICA

Los genes del SQTL afectan a las corrientes iónicas, bien directamente (mutaciones de canales iónicos), bien indirectamente (chaperonas u otros moduladores).

Dos de las variantes, LQT7 y LQT8, se caracterizan por la presencia de un fenotipo extracardiaco que da lugar a dos síndromes claramente diferenciados.

La variante 7 (síndrome de Andersen), causada por mutaciones en el gen KCNJ2, es una variante muy poco frecuente (< 1%) e incluye parálisis periódica y manifestaciones dismórficas. El ECG se caracteriza por la presencia de ondas U marcadas y arritmias ventriculares como la TV bidireccional.

La variante 8 (síndrome de Timothy) está causada por mutaciones de ganancia de función en el gen CACNA1c que codifica el canal del calcio dependiente de voltaje de tipo L. Los pacientes con síndrome de Timothy presentan una prolongación marcada del intervalo QT asociada a un fenotipo complejo que incluye sindactilia, bloqueo auriculoventricular, cardiopatías congénitas, autismo, trastornos del desarrollo y reducción de la respuesta inmunitaria.

 
Tipos Genéticos del Síndrome de QT Prolongado
 
 
FENOTIPO
 
MAP
 
Función
 
N° OMIM
 
Gene/Locus
 
N° OMIM
 
 
 AUTOSÓMICA DOMINANTE
 SQTP 1
 11p15.5-p15.4
 IKs
192500
KCNQ1, KCNA9, LQT1, KVLQT1, ATFB3, SQT2
607542
 SQTP 2
 7q36.1
 IKr
613688
KCNH2, LQT2, HERG, SQT1
152427
 SQTP 3
 3p22.2
 INa
603830
SCN5A, LQT3, VF1, HB1, SSS1, CMD1E, CDCD2
600163
 SQTP 4
 4q25-q26
 Ankyrin-B
600919
ANK2, LQT4
106410
 SQTP 5
 21q22.12
 IKs
613695
KCNE1, JLNS, LQT5, JLNS2
176261
 SQTP 6
 21q22.11
 IKr
613693
KCNE2, MIRP1, LQT6, ATFB4
603796
 SQTP 7 (Andersen)
 17q24.3
 IK1
170390
KCNJ2, HHIRK1, KIR2.1, IRK1, LQT7, SQT3, ATFB9
600681
 SQTP 8 (Timothy)
 12p13.33
 ICaL
601005
CACNA1C, CACNL1A1, CCHL1A1, TS
114205
 SQTP 9
 3p25.3
 Caveolin 3
611818
CAV3, LGMD1C, LQT9
601253
 SQTP 10
 11q23.3
 INa
611819
SCN4B, LQT10, ATFB17
608256
 SQTP 11
 7q21.2
 IKs
611820
AKAP9, YOTIAO, AKAP450
604001
 SQTP 12
 20q11.21
 INa
612955
SNTA1, SNT1, TACIP1, LQT12
601017
 SQTP 13
 11q24.3
 Kir3.4
613485
KCNJ5, GIRK4, KATP1, LQT13
600734
 SQTP 14
 14q32.11
 Calmodulin-I
616247
CALM1, PHKD, CPVT4, LQT14
114180
 SQTP 15
 2p21
 Calmodulin-II
616249
CALM2, LQT15
114182
 
 AUTOSÓMICA RECESIVA
 SJLN1 (Jervell-Lange-Nielsen- 1)
 11p15.5-p15.4
 IKs
220400
KCNQ1
607542
 SJLN2 (Jervell-Lange-Nielsen- 2)
 21q22.12
 IKs
612347
KCNE1
176261