MIOCARDIOPATÍAS

- Miocardiopatía Hipertrófica (MCH)

GENÉTICA

La Miocardiopatía Hipertrófica es una enfermedad genética. Más de 15 genes han sido identificados como causantes de la enfermedad. En la siguiente tabla se diferencian las formas más comunes de las formas raras de miocardiopatía hipertrófica:

 

 

 FENOTIPO

 

OMIN

 

MAP

 

GEN

 

PROTEINA

 

OMIN

 

      FORMAS COMUNES DE MCH (> 1 % de pacientes con MCH)

 CMH 1 160760  14q11.2  MYH7 Myosin-7 160760
 CMH 4 115197  11p11.2  MYBPC3 Myosin-binding protein C 600958
 CMH 2 115195  1q32.1  TNNT2 Troponin T 191045
 CMH 7 613690  19q13.42  TNNI3 Troponin I 191044
 CMH 3 115196  15q22.2  TPM1 Tropomyosin alpha-1 chain 191010

 

      FORMAS RARAS DE MCH (< 1 % de pacientes con MCH)

 CMH 10 608758  12q24.11  MYL2 Myosin regulatory light chain 2, ventricular isoform 160781
 CMH 8 608751   3p21.31  MYL3 Myosin light chain 3 160790 
 CMH 11 612098   15q14  ACTC1 Actin, alpha cardiac muscle 1 102540 
 CMH 12 612124   11p15.1  CSRP3 Cysteine and glycine-rich protein 3 600824
 CMH 23 612158   1q43  ACTN2 Alpha-actinin-2 102573 
 CMH 14 613251  14q11.2  MYH6 Myosin-6 160710 
 CMH 25 607487  17q12  TCAP Telethonin 604488 
 CMH 13 613243  3p21.1  TNNC1 Troponin C, slow skeletal and cardiac muscles 191040 
 CMH 18 613874  6q22.31  PLN Cardiac phospholamban 172405 
 CMH 16 613838  4q26  MYOZ2 Myozenin-2 605602 
 CMH 20 613876  1p31.1  NEXN Nexilin 613121
      

 

HERENCIA

Hasta en un 50 % de las MCH se verifica un patrón familar. El resto se consideran formas esporádicas. El modo de transmisión hereditaria es Autosómica Dominante con penetrancia y expresión variable.

 

RECOMENDACIÓN DE ESTUDIO GENÉTICO

         Para Daignóstico y manejo de la MCH Evidencia
   

Está recomendado in pacientes con criterios diagnósticos de MCH para confirmar su diagnóstico.

I B

Está recomendado en pacientes con diagnóstico limítrofe de MCH tras su evaluación por un equipo de especialistas.

   IIa C

Está recomendado en pacientes con atípica presentación clínica de MCH o cuando otra condición genética es sopechada como causa.

I B

         Para asesoramiento familiar  

 

Estudio genético posmortem debería ser considerado en víctima con confirmada MCH para facilitar el tamizaje en los familiares

   IIa C

El estudio genético se debe considerar para la persona más claramente afectada de la familia para facilitar el tamizaje y manejo de la enfermedad familiar.

A
     

TIPO DE MUTACIONES

Las mutaciones más frecuentes son las sustituciones de una base única del ADN, las cuales causan, un cambio en un aminoácido (missense) o un codón de terminación (nonsense).

Las mutaciones del gen MYH7 ejercen un efecto dominante negativo del alelo mutado sobre el salvaje, mientras que las mutaciones de la MYBPC3, tienen principalmente, un efecto de haploinsuficiencia alélica.

 

FISIOPATOLOGÍA GENÉTICO-MOLECULAR

Los mecanismos moleculares por los cuales estas mutaciones conducen a hipertrofia ventricular izquierda (HVI)  más firmemente argumentados son dos, sin que sean necesariamente excluyentes entre sí. Una de las hipótesis es que las mutaciones darían origen a una alteración del uso de energía por parte de la proteína mutada con deterioro de la función miocítica y la consiguiente HVI como mecanismo compensador. Otra hipótesis postula que la mutación genera per se un desarreglo estructural a través de la modificación conformacional de la proteína sarcomérica alterada. En ambos mecanismos postulados, los cambios en la actividad de ATPasa y la homeostasis del Ca++ se reconocen como participantes importantes del proceso.

CORRELACIÓN GENO-FENOTIPO

Los casos de MCH con mutaciones identificadas en los genes sarcoméricos se asocian con un grado mayor de HVI medioseptal, mientras que las mutaciones de los genes de la línea-Z lo hacen con las formas sigmodeas de HVI y con mayor obstrucción funcional al tracto de salida del VI. Por su parte, las fenocopias de MCH (pacientes que portan genotipos diferentes con presentaciones clínicas similares) debidas a enfermedades de depósito como LAMP2, PRKAG2 y GLA presentan un engrosamiento pronunciado de la pared del VI y una incidencia mayor de arritmias y haces accesorios, pero por sobre todo una presencia mayor de lesiones extracardíacas que los grupos anteriores.

  • Mutaciones del gen de la MYH7: se han asociado desde un inicio con formas graves de hipertrofia presentes en edades tempranas de la vida, con Obtrucción al Tracto de Salida del Ventriculo Izquierdo (OTSVI) importante y muerte súbita.
  • Mutaciones del gen de la MYBPC3: se han asociado con un desarrollo tardío de la enfermedad y con buen pronóstico general.
  • Mutaciones del gen TNNT2: se han vinculado con grados leves o moderados de HVI pero con riesgo alto de muerte súbita.
  • Mutaciones compuestas (doble mutaciones): presentes hasta en un 5 % de los pacientes con MCH, pueden presentar cuadros de muerte súbita como primera manifestación de la enfermedad.

FENOCOPIAS DE MCH

Una amplia variedad de enfermedades vinculadas a mutaciones de genes no sarcoméricos pueden presentarse con cuadros clínicos semejantes a la clásica Miocardiopatía Hipertrófica por mutaciones de los genes del sarcómero. Identificar correctamente a las fecocopias es fundamental por que entrañan un, pronóstico diferente, tratamiento específico diferente, y asesoramiento familiar com implicancias particulares (VER: Miocardiopatías Metabólicas y Mitocondriales).

REFERENCIAS:

Elliott PM, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35(39):2733-2779.

Ackerman MJ, et al. 2011 HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). Heart Rhythm. 2011 Aug;8(8):1308-39.

Gersh BJ, et al. 2011 ACCF/AHA guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011;124:e783–e831.

Lindenfeld J, et al. 2010 Heart Failure Society of America. HFSA 2010 comprehensive heart failure practice guideline. J Card Fail. 2010;16:e1–194.