ANEURISMA Y DISECCIÓN DE AORTA

- 1) Síndrome de Marfan (SM)

CLÍNICA
El Síndome de Marfan (SM) es un trastorno hereditario del tejido conectivo con manifestaciones sistémicas que involucran al corazón, vasos sanguíneos, pulmones, ojos, huesos, ligamentos, piel y a la duramadre (membrana que cubre el Sistema Nervioso Centra)l.

INCIDENCIA
Afecta a uno por cada 5.000 personas de la población. Afecta a ambos sexos por igual. Y es una de las más frecuentes de las denominadas “enfermedades raras”.

MANIFESTACIONES
La supervivencia está principalmente determinada por la severidad de la afectación cardiovascular, siendo la patología aórtica (rotura o disección aórtica) y la insuficiencia cardiaca producida por insuficiencia mitral o aórtica, las causas más frecuente de muerte. Alrededor del 90% de los pacientes con la endermedad tendrán una de estas complicación cardiovascular durante su vida.

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de Síndrome de Marfan se establece mediante la presencia conjunta de algunos sígnos clínicos. Los criterios diagnósticos de Ghent son útiles para tal fin.

Siglas: Ao: Aorta; LC: Luxación de Cristalino; EM: Enfermedad de Marfan; FBN1: gen FBN1; MASS: (de la siglas en inglés mitral aortic skin and skeletal manifestations); PVM: Prolapso de Válvula Mitral; 

 

CRITERIOS DIAGNÓSTICO DE GHENT

(modificados 2010)

Ausencia de historia familiar     Presencia de Historia Familiar
Ao (Z≥2) y LC=EM*  LC e historia familiar EM=EM
Ao (Z≥2) y bonafide FBN1=EM Puntuación sistémica (≥7) e historia familiar EM=EM*
Ao (Z ≥ 2) y puntuación sistémica (≥7)=EM*  Ao (Z≥2) en >20 años o Ao (Z≥3) en <20 años e historia familiar EM=EM* 
LC y FBN1 con conocida asociación a Ao=EM  
  
LC con o sin afectación sistémica y con FBN1 no asociada a afectación aórtica o ausencia FBN1=luxación del cristalino familiar
Ao (Z<2) y puntuación sistémica (≥5 con al menos un hallazgo esquelético) sin LC=fenotipo MASS
PVM y Ao (Z<2) y puntuación sistémica (<5) sin LC=síndrome de prolapso de la válvula mitral
 
Hallazgos sistémicos  Puntuación 
Signo de Wrist y Thumb 3 (Signo de Wrist o thumb –1)
Pectum carinatum 2 (Pectum excavatum o asimetría torácica –1)
Deformidad en el retropié 2 (Pies planos –1)
Neumotórax 2
Ectasia dural 2 
Protrusión acetabular 2 
Reducción del segmento superior/inferior y aumento de la brazada sin escoliosis severa  1 
Escoliosis y/o cifosis toracolumbar 1
Hallazgos faciales (3/5) 1 (Dolicocefalia, enoftalmos, fisura parpebral con inclinación inferior, hipoplasia malar, retrognatia)
Estrías en la pie 1 
Miopía >3 dioptrías
Prolapso válvula mitral
   
EM*: diagnóstico en ausencia de datos de SLD, ED tipo IV, y SGS, realizando si procede TGFBR1 y 2, COL3a o estudio del colágeno; Ao: diámetro aórtico desde los senos de Valsalva medido con Z score o disección de la aorta; LC: luxación de cristalino; EM: enfermedad de Marfan; PVM: prolapso de la válvula mitral; SLD: síndrome de Loeys-Dietz; SGS: síndrome de Shprintzen-Goldberg; ED: síndrome de Ehlers-Danlos.
 
Máximo total: 20 puntos; score ≥ 7 indica afectación sistémica.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL (SINDROMES MARFANOIDES).

La mayoría de los pacientes con características corporales marfanoides corresponden verdaderamente al síndrome de Marfán, pero casi la mitad de los diagnosticados como tales, no lo son. Entre otras posibilidades diagnósticas a considerar están los siguientes cuadros:

  • Fenotipo MASS (mitral aortic skin and skeletal manifestations) 
  • Homocistinuria 
  • Síndrome de Beals Hecht
  • Síndrome de Stickler
  • Síndrome de Loeys-Dietz
  • Síndrome de Ehlers Danlos
  • Síndrome de Lujan-Fryns
  • Síndrome de Shprintzen-Goldberg
  • Síndrome de Achard
  • Mirhosseini-Holmes-Walton
  • Perrault
  • Behmel
  • Snyder-Robinson
  • Furlong
  • Fragoso-Cantú
  • Lupian
  • Saul
  • Tamminga
  • Walter
  • Trisomía 8 en mosaicismo

 

GENÉTICA
La Enfermedad de Marfan (OMIM #154700) es causado por mutación en el gen (OMIM *134797) que codifica para una glicoproteína (profibrilina 1) que se convierte en FBN1. Se han descripto 2054 mutaciones asociadas a la enfermedad (HGMD Professional Release 2016.04).
 
En un 25 % de los casos no existe historia familiar. Se los denominan casos "esporádicos" y son ocasionados por una mutación espontánea o de "novo". 

GEN
FBN1 - fibrillin 1
Synonym(s) : asprosin, Marfan syndrome, MASS, OCTD, SGS
Previous symbols and names : FBN, MFS1, WMS, brillin 1 (Marfan syndrome)
Type : gene with protein product
Chromosomal location : 15q21.1
OMIM: 134797
HGNC: 3603
UniProtKB: P35555
Genatlas: FBN1
Ensembl: ENSG00000166147
Reactome: P35555

HERENCIA
Se transmite de forma Autosómica Dominante con Penetrancia de 100%. La probabilidad de transmisión a la descendencia es del 50% para cada embarazo.

MOLECULAR
El Síndrome de Marfan afecta principalmente a la composición química del tejido conectivo. La FBN1, proteína mutada en la EM, es una glicoproteína extracelular de 350 kilodaltons, muy parecida entre las diferentes especies. La polimerización extracelular de las fibrilinas como monómeros forma macroagregados llamados microfibrillas, en asociación con otras proteínas como el TGF-beta. La pérdida de la integridad del tejido conectivo con reducción y fragmentación de las fibras elásticas en los tejidos afectados si bien es el mecanismo clásico conocido no es el único por el cual se desarrolla la enfermedad. El incremento de la señal TGF y la activación de la metaloproteinasa es otra vía molecular que participa en la misma. 


REFERENCIAS
 
B.L. Loeys,H.C. Dietz,A.C. Braverman,B.L. Callewaert,J. De Backer,R.B. Devereux. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet, 47 (2010), pp. 476-485 http://dx.doi.org/10.1136/jmg.2009.072785 Medline